Các Cytokin và điều hòa tạo máu

MỘT SỐ NÉT CHUNG VẾ CYTOKIN

Lịch sử phát triển

Cơ chế phát triển và biệt hoá của quá trình tạo máu và miễn dịch cho tới nay còn biết rất ít.

Năm 1960, nhờ nuôi cấy lympho ở môi trường lỏng đã phát hiện yếu tố kích thích sự tăng trưởng tế bào phát triển tạo máu gọi là yếu tố phát triển (Growth factor: GF).

Tiếp theo là thành công về kỹ thuật nuôi cấy cụm (Colony forming culture). Nhờ kỹ thuật này lần đầu tiên người ta đã chứng minh được yếu tố phát triển bạch cầu tuỷ, gọi là yếu tố kích thích phát triển đơn dòng (Colony stimulating factor: CSF), đồng thời yếu tố kích thích phát triển lympho cũng được phát hiện và gọi là chất trung gian hoà tan (Interleukin: IL).

Tiếp đến, các yếu tố khác như TNF (Tumor necrosis factor), IFN (Interferon), IL-1, IL-2… và các bằng chứng về vai trò của TNF và các chất trung gian tế bào khác trong bệnh ghép chống chủ (Graft – Versus – Host – Diseaae: GVHD) cũng như trong các phản ứng miễn dịch, phản ứng viêm lần lượt được mô tả.

Bên cạnh các chất trung gian quan trọng trong miễn dịch, các yếu tố có vai trò trong tạo máu cũng dần dần được nghiên cứu và đưa vào sử dụng trong điều trị bệnh như: G-CSF, M – CSF, GM – CSF, Tpo, Epo, IL-3. Chúng được gọi chung là các cytokin, vậy cytokin là gì?

Cytokin là chất trung gian, hoà tan, do tế bào bị kích thích tiết ra. Chúng có khả năng kiểm soát quan hệ tế bào trong phản ứng miễn dịch và tạo máu. Khoảng ba thập kỷ qua, các tác giả đã mô tả nhiều về cấu trúc phân tử và đặc điểm sinh học của các cytokin. Khái niệm của cytokin rất rộng, đó là các protein có khả năng điều hoà hoạt động không chỉ hệ miễn dịch, hệ viêm mà cả hệ tạo máu và nhiều hệ sinh học khác.

Danh pháp

Có nhiều danh từ khác nhau đặt tên cho chất hoà tan trung gian tế bào như lymphokin, monokin, interleukin, nhưng tới nay các nhà nghiên cứu về lĩnh vực đã thống nhất đặt tên là cytokin, trong đó:

Cytokin do lympho tiết ra gọi là lymphokin.

Cytokin do monocyt tiết ra gọi là monokin.

Cytokin có quan hệ tế bào gọi là Interleukin (IL)

Mỗi cytokin được sản xuất từ một loại tế bào riêng biệt. Có một số ít cytokin như yếu tố chuyển dạng, erythropoietin, yêu tố phát triển tố bào nguồn, chất kích thích tế bào mono… chúng có mặt trong máu có thể phát hiện được và có tác dụng với tế bào đích. Còn hầu hết các cytokin khác chỉ tồn tại tại chỗ trong thời gian ngắn.

Interleukin là những cytokin đóng vai trò trong quan hệ giữa các tế bào như là những chất trung gian điều hoà hoạt động tê bào. Tới cuối thế kỷ XX (năm 2000) người ta tìm thấy 18 Interleukin khác nhau, được ký hiệu từ IL-1 đến IL-18. Nó giôống nội tiết tố là có khả năng chuyển thông tin vào nội bào, nhưng IL được sản xuất bởi tế bào hoạt hoá và các tế bào này có thể phân lập được, còn nội tiết tố thì được bài tiết bởi cấu trúc nguyên vẹn của tổ chức tuyến.

Phân loại

Có thể chia thành 3 nhóm cytokin như sau:

Nhóm 1:

Gồm 18 interleukin ký hiệu từ IL – 1 đến IL-18.

Tác dụng của nhóm này chủ yếu đóng vai trò trong quan hệ tế bào như là chất trung gian điều hoà hoạt động các tế bào, đó là những chất kích thích miễn dịch hoặc điều hoà sinh máu.

Nhóm 2:

Gồm các cytokin có tác dụng riêng biệt như TNF, IFN.

Nhóm 3:

Gồm các cytokin kích thích phát triển tế bào nguồn sinh máu như: G-CSF, M-CSF, GM-CSF, Epo (Erythropoietin).

Một số đặc điểm chung của cytokin:

Các cytokin có một số đặc điểm chung sau đây:

Sản xuất một lượng rất nhỏ nhưng tác dụng rất lớn, ở độ đậm đặc vô cùng nhỏ 10^-10 – 10^-15 chúng vẫn có tác dụng.

Cytokin được sản xuất từ các tế bào đã được kích thích, chúng không được sản xuất từ các tế bào nghỉ ngơi.

Hầu hết chúng hoạt động qua đường thụ thể (receptor) trên bề mặt tế bào. Nhờ các receptor đặc hiệu mà cytokin hoạt động được cả trong nội bào và truyền tin vào nội bào.

Cytokin là một nhóm hoạt động đa dạng của các thông tin nội bào và quan hệ giữa các tế bào với nhau trong quá trình phản ứng.

Các cytokin có tác dụng khuyếch đại phản ứng miễn dịch, kích thích sinh máu và một số có tác dụng chống ung thư, chống virus.

Các cytokin có tác dụng điều hoà hoạt động và phát triển tế bào đích, do đó chúng đang được sử dụng trên lâm sàng để điều trị bệnh nhất là bệnh suy giảm miễn dịch.

Cơ chế sản xuất các cytokin

Các tế bào có khá năng sản xuất các cytokin

Có nhiều tế bào có khả năng sản xuất cytokin như bạch cầu mono, lympho, tế bào nội mạch, tế bào xơ non, tế bào não …

Một số tế bào sản xuất một hoặc nhiều loại cytokin khác nhau. Trong đó mono/đại thực bào và lympho đóng vai trò quan trọng nhất.

Hình 1.1. Sơ đổ cơ chế sản xuất các cytokin

Cơ chế sản xuất cytokin

Cytokin chỉ được tạo ra từ các tế bào hoạt hoá, có nhiều tác nhân gây hoạt hoá tế bào: kháng nguyên, endotoxin, tác nhân vật lý (bỏng) hoá chất… khi các tế bào được hoạt hoá chúng sản xuất các cytokin, các cytokin sẽ kích thích hoặc ức chế phát triển của tế bào. Thí dụ ở hình 1.1 cho thấy, khi kháng nguyên hoặc endotoxin tác động trực tiếp lên monocyt/đại thực bào (1), hoặc kháng nguyên trực tiếp tác động vào T lyrapho (2). Các tế bào này được hoạt hoá chúng sẽ sản xuất ra các cytokin. Các cytokin IL-1 và TNF lại tác động lên các tê bào nội mạch (Endothelial cells), tế bào xơ non (Fibronblast), T lympho (3) sản xuất ra một loạt các cytokin và các chất kích thích phát triển khác như: IL-6, GM-CSF, G-CSF, M- CSF…

ĐẶC ĐIỂM VÀ CHỨC NĂNG CỦA CÁC CYTOKIN QUAN TRỌNG

Interleukln 1 (IL-1)

IL-1 được sản xuất ra bởi hầu hết các tế bào có nhân, trước hết là các bạch cầu đơn nhân như monocyt, đại thực bào, tế bào B, tế bào NK, một số clon tế bào T phát triển trong nuôi cấy, tế bào sừng (Keratinocyte), tế bào hình sao (Astrocytes), tế bào xơ non (Fibroblast), tế bào nội mạc, bạch cầu trung tính, tế bào cơ trơn. IL-1 có 2 typ: IL-1α và IL-1β. IL-1α có 159 aminoacid và IL-1β có 153 aminoacid. Nhiều tế bào sản xuất cả hai gen α và β của IL-1, nhưng mức độ sản xuất có khác nhau. Thí dụ monocyt chủ yếu sản xuất IL-1β, còn tế bào sừng lại sản xuất chủ yếu là IL- 1β. Ngoài ra một số tổ chức như da và một số dịch như nước ối, mồ hôi, nước tiểu cũng có IL-1.

IL-1 có vai trò quan trọng trong cơ chế miễn dịch và tạo máu. IL-1 tác động lên hầu hết các loại tế bào chức năng của cơ thể, khi các tế bào này được hoạt hoá, chúng lại sản xuất ra nhiều cytokin khác, tạo nên chuỗi phản ứng (H 1.2).

Các cytokin tác động lẫn nhau, như tế bào trình diện kháng nguyên (APC) sản xuất ra IL-1 thì đây là khởi đầu cho sự tiếp cận với tế bào T và khi tế bào T được hoạt hoá thì chúng tăng cường sản xuất IL-2, đồng thời tế bào APC cũng tăng sản xuất TNF và các factor phát triển khác. Prostaglandin có thể điều hoà sản xuất IL-1 nhò leukotrien, nhưng nó bị ức chế bởi các sản phẩm của quá trình cyclo oxygenase.

Hình 1.2. Sơ đổ cơ chế hoạt động của Interieukin I (IL-1) trên các tế bào khác nhau của cơ thể

Receptor IL-1:

IL-1 có khả năng gắn vào tế bào đích thông qua các receptor tương ứng có nệ trên tế bào đích. Người ta dự đoán rằng T lympho có 50 receptor, còn tế bào fibroblast có tới trên 1.000. Các receptor IL-1 có hai phần ngoài tế bào, phần này có khoảng 517 aminoacid, và phần trong tế bào (nằm trong bào tương) có khoảng 21 aminoacid – chúng giúp chuyển tín hiệu vào trong tế bào khi chúng gắn vào Irl Cơ chế này còn chưa rõ, nhưng ngưòi ta biết sau khi chuyển tín hiệu thì -á receptor IL-1 mất đi và receptor mới lại được hình thành. Thông thường chỉ 5 receptor trên bề mặt tế bào đích hoạt động với IL-1, trong khi số lượng của receptor có tới hàng trăm.

Tumor necrosis factor (TNF)

TNF có 2 typ, ký hiệu TNF α và TNF β. TNF α được mô tả trước. TNF α tác dụng huỷ hoại tế bào ung thư gây chảy máu. Hoạt tính này nhận thấy trong huyết thanh của súc vật thí nghiệm kích thích bằng lipo-polysaccharid.

TNF α được sản xuất chủ yếu bởi đại thực bào đã hoạt hoá (trước hết là AF3) TNF α được sản xuất bỏi tê bào T hoạt hoá cho nên gọi là lymphotoxin. TNF α gắn vào receptor của nó trên bề mặt tế bào đích giống như IL-1. Khả năng kích thích của TNF α chiếm khoảng 28% tổng aminoacid và cần có sự hỗ trợ của MHC, nhưng không giống cấu trúc của lớp I và lớp II, đôi khi thể hiện như là lớp III. về cấu trúc TNF α có 157 aminoacid và TNF β có 171 aminoacid. TNF α có khả năng gắn màng tê bào ung thư và huỷ hoại trực tiếp tế bào này.

Receptor TNF:

Người ta xác nhận bề mặt tế bào đích có hai receptor đối với TNF α và TNFβ

Cơ chế gần giống như IL-1. Sự gắn receptor làm cho TNF có khả năng chuyển tín hiệu vào nội bào.

Tác dụng hợp đổng của IL-1 và TNF

Tác dụng kích thích

Tạo kháng thể, sản xuất các cytokin, phát triển tế bào nguồn sinh máu và các tế bào của các tổ chức khác

IL-1 và TNF là các cytokin không có quan hệ về mặt cấu trúc, chúng liên lết với các receptor trên bề mặt tế bào. về mặt sinh học hai cytokin có quan hê với nhiều tế bào và tổ chức của cơ thể. Chúng có vai trò quan trọng trong kích thích hoạt động của các tế bào miễn dịch như T giúp đỡ (helper T cells • Th) và tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen presenting cells: APC). IL-1 và TNF đều được tiết ra từ tế bào trình diện kháng nguyên (APC), khi tế bào này tiếp xúc với kháng nguyên, với sự có mặt của tế bào Th đặc hiệu MHC. Hai cytokin có thể coi như các chất phối hợp kích thích (costimulators). Chúng làm tăng hoạt hoá T lympho, để tế bào này lại tiếp tục sản xuất ra các cytokin khác. IL-1 và TNF tác dụng lên B lympho làm tăng quá trình tiết kháng thể, tác dụng lên bạch cầu trung tính tăng tiết IL -1, IL -6, IL-8. Các cytokin IL -1 và TNF tăng kích thích sinh máu.

Ngoài tế bào thuộc cơ quan miễn dịch và tạo máu, IL-1 và TNF còn tác động lên các tế bào của cơ quan khác như tế bào mô, tê bào sụn, tế bào nội mô, tế bào xương, tế bào não, tế bào cơ trơn, tế bào gan, tế bào tuyến thượng thận… Chúng kích thích làm tàng chức năng của các tế bào nói trên.

Tác dụng có hại

TNF α gây hội chứng chảy máu Schwartzman gặp trong tiêm lần thứ hai lipo-polysaccharid, gây rối loạn đông máu tại chỗ, chảy máu hoại tử tổ chức.

TNF kích thích tế bào nội mạc sản xuất ra prostaglandin (yếu tố gây viêm); IL-6, yếu tố tiền đông máu (factor III), dẫn đến đông máu trong lòng mạch (DIC = Disseminated Intravascular Coagulation), IL-1 phối hợp với TNF cũng có tác dụng như trên.

IL-1 và TNF kích thích tế bào gan sản xuất một số protein có tác dụng bảo vệ không đặc hiệu chống nhiễm trùng trong giai đoạn cấp. Cốc sản phẩm huyết tương được sản xuất trong giai đoạn này do vai trò của IL-1 và TNF có thể liệt kê thành hai nhóm như sau:

Nhóm các yếu tố do sự kích thích của IL-1, IL-6, TNF như: Bổ thể thứ 3 (C₃), haptoglobin, al – glycoprotein, yếu tố B, amyloid protein A và B.

Nhóm các yếu tố chỉ do sự kích thích của IL-6: albumin, prealbumin, íĩbrinogen, hemopexin, (Xianti-chymotrypsin, a₂-macroglobulin.

IL-1 và TNF có thể là những pyrogen nội sinh gây sốt, kích thích thượng thận tăng tiết corticoid.

Hoạt hoá phosphatase kiềm trong tế bào xương non (Osteoblast) liên quan đến thấp khớp.

Tác dụng trong điểu trị

Cả IL-1 và TNF đều được nhiều người nghiên cứu về tác dụng kích thích miễn dịch và chống ung thư. Nhưng tới nay chưa có ứng dụng thực tiễn nào. Tuy nhiên trong thực nghiệm với lượng lớn người ta thấy TNF và IL-1 đều có tác dụng chống lại tác dụng của tia xạ và chống lại tác dụng ức chế tuỷ của hoá trị liệu.

Interleukin 2 (IL-2)

Đặc điểm

IL-2 là yếu tố phát triển được sản xuất bởi T lympho đã hoạt hóa (activated T lymphocytes) và là chất cơ bản kích thích phân chia tế bào T (T cell proliíeration).

IL-2 được phát hiện từ 1976. Khi này người ta nhận thấy nó có khả năng làm tăng phân chia tế bào (mitose) của T lympho người và hỗ trợ cho sự phát triển tiếp theo của T lympho trong nuôi cấy. Sự kiện phát hiện ra IL-2 mà lúc đầu người ta gọi là yếu tố phát triển tế bào T lympho (T cell growth factor) là một tiến bộ bước ngoặt của miễn dịch, vì lần đầu tiên mở ra nghiên cứu các clon cá thể của tế bào T và vai trò của nó trong quan hệ với tế bào B, đại thực bào và NK.

IL-2 là polypeptid có trọng lượng phân tử 15400 dt với 133 aminoacid. Phần này có mã hoá nằm trên chromosom thứ tư của người.

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng IL-2 được sản xuất từ tế bào T₄ khi có kích thích của kháng nguyên. Tuy nhiên trong một số điều kiện nhất định T₈ và NK cũng sản xuất IL-2, nhưng lượng sản xuất ra rất thấp. Khi T₄ được kích thích khoảng 4 giờ sau có thể phát hiện thấy IL-2 và đỉnh cao là sau 12 giờ.

Receptor IL-2 không có mặt trên tế bào nghỉ mà chỉ có mặt trên tê bào đã hoạt hoá. Mức độ của receptor này ở đỉnh cao vào các ngày 6 – 10 sau khi được hoạt hoá. IL-2 receptor có 3 peptid khác nhau được ký hiệu IL-2α và IL-2β và IL-2γ. cả 3 typ này đều là protein màng. IL-2 có trọng lượng phân tử là 55.000, chỉ có 13 aminoacid, protein này có thể nhận dạng được bằng kháng thể, được gọi là kháng thể chống tế bào T hoạt hoá (anti Tac). Còn IL-2p và IL-2y thì có chủ yếu trong plasma có trọng lượng phân tử là 75.000 với IL-2β và 64.000 với IL-2γ.

Tác dụng của IL-2

IL-2 có nhiều tác dụng khác nhau.

Với T lympho: Hoạt hoá Th (T₄). T₄ ở trạng thái nghỉ khi được kích thích sẽ đồng thời xuất hiện IL-2 và IL-2R.

IL-2 làm T lympho tăng khả năng gây độc tế bào, sản xuất các lymphokin như TNF γ, TNF β, TGF, sản xuất các yếu tố kích thích phát triển B lympho như IL-4, IL-6, các yếu tố kích thích sinh máu như IL-3, IL-5, GM-CSF. Một số thuốc ức chế miễn dịch như cyclosporin-A và FK-506 có tác dụng phong toả sản xuất IL-2 và IL- 2R trong tê bào Th.

Với các tế bào khác

NK: Tê bào này luôn có IL-2R, do đó cũng luôn phản ứng với IL-2. NK sau khi phản ứng với IL-2 thì tác dụng độc tố tế bào của chúng được tăng lên rõ rệt và tăng tiết các cytokln khac như 1FN y, GM-CSF, TNF α.

B lympho: Tế bào B đã hoạt hoá có số lượng cao receptor IL-2 (IL-2R) (khoảng 30 lần), IL-2 làm tăng phân chia và tăng tiết kháng thể của B lympho, tương bào.

Monocyt/đại thực bào: IL-2 có tác dụng kích thích ở mức thấp đôi với tế bào này, IL-2 có thể làm tăng tác dụng diệt vi khuẩn (microbicidal activity) và tác dụng gây độc tế bào của đại thực bào, tăng tiết TNF a, IL-6.

Bạch cầu trung tính: Gần đây người ta thấy IL-2 có tác dụng hoạt hoá cả bạch cầu trung tính.

Tác dụng điều trị

Nếu tiêm IL-2 cho súc vật thấy IL-2 làm tăng đáp ứng miễn dịch. IL-2 có thể dùng cho chất kích thích miễn dịch điều trị ung thư, như ung thư tế bào thận, melanoma, bệnh phong, leukemia dòng T lympho.

Interleukln 6 (IL-6)

Đặc điểm

IL-6: Là cytokin có các hoạt tính sinh học đa dạng, nhưng chủ yếu làm tăng tổng hợp IL-1 và TNF để phối hợp kích thích đáp ứng miễn dịch, nhất là đáp ứng của gan trong giai đoạn đầu làm tăng sao chép, tăng biệt hoá, tăng tiết kháng thể của tế bào B, tăng phối hợp kích thích sinh máu và sản xuất thrombopoietin, kích thích phát triển tế bào gan và tế bào myeloma ở tổ chức nuôi cấy. Mới đầu IL-6 là interferon – β₂ (IFN-β₂) vì chúng có hoạt tính chống virus và có kháng thể phản ứng chéo với IFN, nhưng qua nhiều nghiên cứu người ta đã chứng minh rằng tự bản thân IL-6 không có tác dụng chống virus, tác dụng chống virus của IL-6 là kích thích sản xuất IFN.

Gen cấu trúc của IL-6 trên chromosom thứ 7 có trọng lượng phân tử là 22.000 – 30.000D.

IL-6 được sản xuất từ nhiều tế bào khác nhau: Tế bào T và B đã hoạt hoá, monocyt, tế bào nội mạc, tế bào gan, tế bào B bị nhiễm EBV, tế bào xơ non.

Tác dụng của IL-6

IL-6 có một số tác dụng sinh học như tham gia vào đáp ứng miễn dịch ở giai đoạn đầu ở gan, sản xuất ra các yếu tố đề kháng không đặc hiệu giống như tác dụng của IL-1 và TNF đã nói ở trên, phát triển tế bào B và tương bào để tăng tạo kháng thể dịch thể, phối hợp với IL-1 và TNF tác dụng làm tăng sản xuất IL-2. Tham gia với IL -1 và TNF kích thích phát triển tế bào xương, tế bào da, tham gia kích thích sinh máu. IL-6 có hai loại tác dụng chính: tham gia kích thích phát triển miễn dịch và kích thích tạo máu.

InterTeron (IFN)

Đặc điểm

Từ năm 1957 người ta đã mô tả tế bào có khả năng bất hoạt virus. Sau đó người ta thấy đó là yếu tố hoà tan trong huyết thanh do tế bào sản xuất ra và được gọi là “Interíere”, vì nó có tác dụng ức chế virus xâm nhập tế bào mới.

Các đặc điểm chung:

IFN thực chất là một họ rất lớn của protein tiết, mà protein này không chỉ có hoạt tính chống virus mà còn có khả năng ức chế sự phân chia tế bào động vật mà điều hoà miễn dịch. Interferon không tác động trực tiếp trên tiểu thể virus, mà tạo ra trạng thái chống virus của tế bào chủ. Interíeron chống lại tác dụng phân chia và điều hoà miễn dịch của tế bào chủ, phản ánh khả năng điều hoà sự bộc lộ gen đặc hiệu và hoạt tính chuyển hoá trong tế bào chủ của virus. Nhiều protein có khả năng gây nên trạng thái chống virus trong tế bào chủ, các protein này được gọi interferon typ I (IFN α, IFN β, IFN δ) và typ II (IFN γ). Typ I có tác dụng chông virus, typ II có tác dụng điều hoà miễn dịch.

Typ I gồm 3 IFN α, β và δ. Ba loại này được sản xuất từ hầu hết các typ bạch cầu nhưng trước hết là đại thực bào. IFN được sản xuất nhiều trong các trường hợp nhiễm virus, vi khuẩn và đơn bào (protozoa), chúng có trọng lượng phân tử 18.000 – 20.000D.

Chức năng

Typ I

ức chế sao chép virus.

Cơ chế tác dụng chống virus trong điều trị bệnh: INF không trực tiếp tiêu diệt virus, mà chúng chỉ ức chê nhân lên của virus bằng các protein cảm ứng do chúng tạo nên trong tế bào.

Tăng khả năng làm độc tế bào đích. Cơ chế này diễn biến như sau:

Các IFN của typ I gắn vào các receptor đơn độc trên bề mặt các tế bào lân cận, sự gắn của IFN vào các receptor màng tế bào làm tăng sản xuất, tăng bộc lộ các sản phẩm gen trong tế bào đích, có khi tới 30 loại sản phẩm, một trong các sản phẩm quan trọng là MHC lớp I, có chức năng hợp tác vơi T₈. MHC lớp I làm tăng khả năng của tế bào nhiễm virus đối với sự trình diện kháng nguyên do đó tế bào đích dễ bị tiêu diệt bởi tế bào T độc.

IFN typ I còn có khả năng liên kết với một số men như: protein kinase và synthetase, sự liên kết này có tác dụng ức chế không đặc hiệu các gen chống virus.

Ngoài ra, IFN typ I còn có khả năng điều hoà chức năng của tế bào, chúng có khả năng ức chế sự phát triển tế bào trong nuôi cấy, ức chế biệt hoá tế bào.

TypII

Typ này tham gia điều hoà miễn dịch. Đó là IFNγ, còn gọi là IFNγ miễn dịch (Immuno – IFN). Typ này có một dạng hoạt động là IFN-γ, có trọng lượng phân tử 18.000, không giống các IFN typ I, IFN typ II là một lymphokin được sản xuất ra bởi tế bào T₈ và một số tế bào T₄, tế bào NK. Các tế bào này chỉ tiết cytokin khi chúng được hoạt hoá. Các tế bào lân cận đều có receptor phản ứng với cytokin này, khi phản ứng với cytokin này các tế bào sẽ tăng mật độ MHC-lớp I, đồng thời cũng làm tăng MHC class II, do đó có tác dụng làm tăng trình diện kháng nguyên cho tế bào T₄. IFNy là yếu tố hoạt hoá đại thực bào và khi được hoạt hoá, đại thực bào tăng sản xuất IL-1, IL-6, IL-8 nội mạc. IFN tăng cường quá trình biệt hoá của tế bào B và biệt hoá tế bào T₈ thành tế bào effector. IFN II không tham gia vào quá trình phân chia các tế bào này. IFN typ II tham gia vào điều hoà miễn dịch thể dịch và miễn dịch tế bào, nhưng lại ức chế phân chia của tế bào Th-2 do đó ức chế miễn dịch thể dịch, mặt khác lại ức chế tác dụng của IL-4 trên tế bào B làm tăng ức chế miễn dịch thể dịch, đặc biệt là sản xuất IgE.

ĐẶC ĐIỂM CỦA CÁC CYTOKIN KHÁC

Interleukln 4 (IL-4)

IL-4 là glycoprotein, có trọng lượng phân tử 15.000 – 20.000Dt do tế bào T₄ hoạt hoá (subset Th-2) sản xuất. Nố kích thích tế bào B lympho phát triển, vì vậy người ta gọi IL-4 là yếu tố phát triển B lympho.

IL-4 kiểm soát phân chia và hoạt hoá tế bào mast và bạch cầu ái toan, sản xuất ra IgE, do đó nó có vai trò quan trọng trong bệnh dị ứng. IL-4 lại ức chế tế bào Th-2 là tế bào có vai trò phát triển miễn dịch tế bào, nghĩa là IL-4 cũng gián tiếp ức chế miễn dịch tế bào. IL-4 ức chế sản xuất các yếu tố viêm như IL-1, IL-6, TNF. IL- 4 còn có hoạt tính chống ung thư.

Interleukln 5 (IL-5)

IL-5 là glycoprotein, trọng lượng phân tử từ 40.000 – 50.000D. Đó là yếu tố phát triển B lympho, nhưng lại không tham gia vào quá trình biệt hoá B lympho. Chức năng chính của IL-5 là kích thích sinh sản bạch cầu ái toan và làm tăng chức năng của tế bào này. Ngoài ra IL-5 làm tăng hoạt tính của bạch cầu ái kiềm, tăng giải phóng histamin và leukotrien.

Interleukin 7 (IL-7)

IL-7 là glycoprotein, trọng lượng phân tử 25.000D. Chức năng của IL-7 là kích thích sự phát triển tế bào nguồn thuộc cả T và B lympho. Làm tăng hoạt tính của tế bào lympho hoạt hoá. Nó có thể làm tăng hoạt tính gây độc tế bào trung gian lymphokin, tăng tác dụng độc tế bào của đại thực bào.

Interleukln 8 (IL-8) và họ Chemokln của cytokin

Tám năm trước đây một nhóm mới của cytokin đã được mô tả và nó liên quan đến hoạt tính hoá ứng bạch cầu. Các cytokin này có trọng lượng phân tử 8.000 – 11.000D, chúng tác dụng chủ yếu trên chức năng và sự phát triển của tế bào đích.

Tế bào đích của IL -8 là bạch cầu và tế bào xơ non. Nếu tiêm IL-8 tại chỗ, người ta thấy hiện tượng tập trung nhanh chóng bạch cầu trung tính sau 2-3 giờ. IL-8 tìm thấy trong máu của bệnh nhân với phản ứng viêm hệ thống. IL-8 có nồng độ cao trong dịch viêm. IL-8 kích thích sản xuất các yếu tố tiền viêm (Proinílamatory) như IL-1, IL-2, IFNγ, TNFα và factor phát triển tiểu cầu. Như vậy có thể nói IL-8 là yếu tố khuếch đại phản ứng viêm. Nó có vai trò trong viêm mạn bởi sự xâm nhiễm lymphocyt và monoóyt, đồng thời nó làm mất hạt của bạch cầu ái toan và ái kiềm do đó nó đóng vai trò trong phản ứng dị ứng.

Interleukin 9 (IL-9)

IL-9 là glycoprotein, trọng lượng phân tử từ 30.000 – 40.000D, do tế bào T sản xuất. Nó có hoạt tính tăng cường phát triển đối với nhiều loại tế bào.

Interleukin 10 (IL-10)

IL-10 có trọng lượng phân tử là 18.000D, được sản xuất ra từ tê bào Th-2, tế bào Tg, bạch cầu đờn nhân và B lympho hoạt hoá. IL-10 ức chế Th-1 sản xuất IL-2 và IFNγ, IL-10 tăng kích thích tế bào sinh kháng thể dịch thể.

Interleukin 12 (IL-12)

IL-12 có trọng lượng phần tử 35.000-40.000D, được sản xuất ra từ tế bào B biệt hoá. IL-12 ức chê NK và đại thực bào sản xuất ra cytokin. IL-12 kích thích phát triển và phân chia T lympho hoạt hoá, làm tăng tính ly giải tê bào của NK, kích thích sản xuất IFN của tê bào NK và T hoạt hoá, tham gia vào biệt hoá Th-1 và ức chê hoạt động của Th-2, kích thích sản xuất IL-4, IL-10 và kháng thể IgE, kích thích sản xuất GM-CSF, TNF, IL-6 trong máu.

Interleukin 13 (IL-13)

IL-13 tìm thấy gần đây, có nhiều đặc điểm sinh học giống IL-4, làm tăng sản xuất kháng thể IgE và ức chê sản xuất các monokin. Do tê bào lympho Th sản xuất.

Interleukin 14(IL-14)

Tăng sản xuất IgE. Tăng phân chia tế bào B. ức chế tiết các Ig khác ngoài IgE. Do tế bào T hoạt hoá sản xuất.

Interleukln 15 (IL-15)

Kích thích phân chia dòng tế bào T sản xuất IL-2; IL-2 tăng khả năng phân chia của tế bào T đã hoạt hoá. IL-15 do tế bào biểu mô, tế bào xơ non, tế bào đa nhân trong máu sản xuất.

Interleukin 16 (IL-16)

Tăng hoá ứng bạch cầu toan và lympho T₄. Cố định proteinkinase c từ cytosol lên màng tế bào của tế bào T₄. IL-6 do bạch cầu ái toan sản xuất.

Interleukin 17 (IL-17)

Ức chế phản ứng viêm phụ thuộc vào tế bào T. Làm cầu nối hoạt động của cytokin cho tạo máu. IL-17 do tế bào T, tế bào T – CD₄ hoạt hoá sản xuất.

Interleukin 18 (IL-18)

IL-18 được sản xuất từ tế bào gan. Làm tăng sản xuất IFN của lách. Tăng tác dụng độc của NK. Tăng sản xuất GM-CSF. Giảm sản xuất IL-10.

CYTOKIN VÀ ĐIỂU HOÀ SINH MÁU

Các cytokln tạo máu

Các cytokin kích thích sinh máu là các vi chất kích thích tế bào nguồn sinh máu vạn năng (pluripotential stem-cells) hay tế bào mẹ (progenitor) của từng dòng riêng biệt để sản xuất ra một lượng lớn các tế bào máu tại tuỷ (ở người trưởng thành).

Các cytokin kích thích sinh máu chủ yếu được tóm tắt ở bảng 1.2.

Bảng 1.2. Các cytokin kích thích sinh máu ở người

Ngoài các chất chính nêu ở bảng trên, người ta còn biết gẩn 30 cytokin khác cũng có tác dụng kích thích sinh máu. Một số ít như S-CSF và Epo có mặt liên tục ở cơ quan tạo máu. Còn các chất khác chỉ được sản xuất khi cốc tế bào sản xuất ra chúng được hoạt hoá.

Vị trí tác dụng của cytokin trên quá trình sinh sản và biệt hoá tê’ bào sinh máu

Các cytokin tạo máu có diện hoạt động khá rộng. Tuy nhiên mỗi cytokin vẫn có tác dụng riêng biệt đối với từng dòng hoặc từng giai đoạn của quá trình sinh trưởng (H.1.3).

Hình 1.3. Vị trí (đối tác) tác dụng của các cytokin tao máu

CYTOKIN VÀ NGHIÊN CỨU TẾ BÀO GỐC (STEM CELLS)

Trong các năm gần đây vân đề tế bào gốc đã nổi lên thành một nội dung thu hút sự quan tâm của toàn cầu. Trước đây ta đã có nhiều tư liệu về cytokin trong sự sinh sản và biệt hoá tế bào máu như đã trình bày ở trên, ngày nay hiểu biết vể cytokin còn cho thấy chúng đóng vai trò quan trọng trong nghiên cứu cấy ghép tế bào nguồn cho nhiều cơ quan bị bệnh khác và đóng vai trò chủ yếu trong nghiên cứu Invitro, Insitu về sự nhân lên và biệt hoá của tế bào gốc. Quyết định cho sự thành công này chính là tìm ra các cytokin đặc hiệu cơ quan, tổ chức và tế bào. Đây là vấn đề lớn chúng ta còn phải chờ đợi.