Với sự ra đời của kháng sinh nền y học về điều trị các bệnh truyền nhiễm đã lật sang 1 trang mới, nhờ có kháng sinh hàng triệu người được cứu sống khỏi các bệnh nhiễm trùng nguy hiểm. Vậy kháng sinh là gì? Cơ chế tác dụng của kháng sinh?

Alexander Fleming (1881 – 1955) là một bác sĩ, nhà sinh học và cũng là một dược lý học người Scotland. Ông được coi là người mở ra kỷ nguyên sử dụng kháng sinh trong y học.

Kháng sinh là những chất kháng khuẩn được tạo ra bởi các chủng vi sinh vật hoặc có nguồn gốc tổng hợp, có tác dụng kìm hãm sự sinh trưởng và phát triển hoặc tiêu diệt vi sinh vật khác.

Có nhiều cách để phân loại kháng sinh nhưng cách phân loại hay gặp là phân loại theo phổ tác dụng và theo cơ chế tác dụng của kháng sinh.

2.1 Phân loại theo phổ tác dụng

Do cơ chế đặc hiệu của từng loại kháng sinh mà mỗi nhóm chỉ tác dụng trên một số chủng vi khuẩn nhất định. Giới hạn này gọi là phổ kháng khuẩn của kháng sinh.

• Kháng sinh phổ hẹp (kháng sinh chọn lọc): Kháng sinh chỉ tác dụng trên 1 hoặc 1 số loài vi sinh vật nhất định. Ví dụ, isoniazid chỉ tác dụng trên Mycobacterium tuberculosis.
• Kháng sinh phổ rộng: Kháng sinh có tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn, cả vi khuẩn gram âm và vi khuẩn gram dương, ví dụ như nhóm quinolone, macrolide, carbapenem.

Việc sử dụng kháng sinh phổ rộng không hợp lý có thể gây ảnh hưởng đến hệ vi khuẩn thường trú ở cơ thể và gây ra nhiễm khuẩn (ví dụ nhiễm Clostridium difficile) sau khi dùng kháng sinh.

2.2 Phân loại theo cấu trúc hóa học

Nhóm Beta lactam: Gồm các kháng sinh có cấu trúc hóa học chứa vòng Beta lactam, được chia thành bốn nhóm:

• Penicillin: Là dẫn xuất của acid 6 aminopenicillanic. Bao gồm: benzylpenicillin, methicillin, amoxicillin, piperacillin v.v. Penicillin có phổ trên gram âm và gram dương. Tuy nhiên do vi khuẩn có cơ chế đề kháng bằng cách tiết men bêta-lactamase, một số kháng sinh được kết hợp thêm hoạt chất chống men beta-lactamase để tăng tác dụng diệt khuẩn như amoxiciclin/acid clavuclanic; piperacillin/tazobactam.
• Cephalosporin: Được cấu tạo từ vòng beta lactam và vòng dihydrothiazine. Sự thay đổi các nhóm thế trên vòng sẽ dẫn đến thay đổi đặc tính và tác dụng sinh học của kháng sinh. Cephalosporin được chia làm 4 thế hệ.
  • Thế hệ 1: Tác dụng lên Gram dương là chủ yếu: cefazolin, cefalexin
  • Thế hệ 2: Tăng phổ tác dụng trên Gram âm : cefuroxime, cefamandol, cefaclor, và tác dụng lên vi khuẩn kỵ khí Bacteroides fraginalis: cefotetan, cefoxitin
  • Thế hệ 3: Tác dụng mạnh trên Gram âm: cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, cefixime.
  • Thế hệ 4: Phổ rộng trên Gram dương và Gram âm, bao gồm cả Pseudomonas: cefepime.
  • Thế hệ 5: Bao gồm phổ trên MRSA (Methicillin resistant staphylococcus aureus): ceftaroline
• Carbapenem: Do thuốc có ái lực cao với PBP của vi khuẩn gram âm và gram dương, kèm theo cấu trúc khó phá hủy bới các men beta-lactamase nên đây là nhóm kháng sinh có phổ rộng nhất trong nhóm beta lactam, ví dụ như meropenem, imipenem-cilastatin, ertapenem. Đây là nhóm kháng sinh “dự trữ”, chỉ dùng trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn đa kháng.
• Monobactam: là kháng sinh chỉ có vòng beta lactam, chỉ có tác đông trên vi khuẩn gram âm: Aztreonam

Nhóm aminoglycosid (amikacin, tobramycin, gentamycin): Trong cấu trúc hóa học có chứa gốc đường (ose) và nhóm chức amino nên có tên là aminoglycosid. Đây là kháng sinh tác dụng trên vi khuẩn gram âm, và đồng vận trên gram dương (gentamycin).

Nhóm macrolid: Được phân lập từ Streptomyces. Các hoạt chất thường gặp là erythromycin, clarithromycin, azithromycin. Nhóm kháng sinh này có phổ trên gram âm, gram dương và vi khuẩn không điển hình.

Nhóm lincosamid: Nhóm này gồm có hai thuốc là lincomycin và clindamycin. Clindamycin có phổ tác dụng chủ yếu trên vi khuẩn gram dương và kỵ khí.

Nhóm Quinolon: Là kháng sinh tổng hợp hoàn toàn. Thế hệ 1 là acid nalidixic, các thế hệ sau được gắn thêm fluor vào vòng nên có tên là fluoroquinolon. Ví dụ: ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin. Đấy là nhóm kháng sinh có tác dụng mạnh trên gram âm như Enterobacteriaceae, Haemophillus spp, Neisseria spp. Ngoài ra, ciprofloxacin và levofloxacin còn có phổ tác dụng trên Pseudomonas aeruginosa.

Nhóm Glycopeptide (Vancomycin,Teicoplanin): đây là nhóm kháng sinh bán tổng hợp, có phổ tác dụng trên gram dương, bao gồm các chủng gram dương kháng thuốc. Khi sử dụng, các kháng sinh này cần được đo nồng độ trong máu để đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm độc tính trên thận.

Các nhóm khác:

• Oxazolidone (linezolid) : là kháng sinh tổng hợp hoàn toàn, tác dụng mạnh trên gram dương như staphylococcal và streptococcal. Ngoài ra thuốc còn có tác dụng trên vi khuẩn gram dương đa kháng như MRSA, VRE.
• Chloramphenicol (cloramphenicol, thiamphenicol). Vì đã sử dụng từ lâu nên tỉ lệ kháng thuốc cao. Bên cạnh đó, thuốc có độc tính nghiêm trọng trên cơ quan tạo máu là gây bất sản tủy làm thiếu máu trầm trọng nên hiện nay thuốc không còn được sử dụng nhiều trên lâm sàng.
• Tetracyclin (tetracyclin, doxycyclin, minocyclin): Là kháng sinh có 4 vòng 6 cạnh, phân lập từ Streptomyces Aureofaciens hoặc bán tổng hợp. Thuốc có phổ tác dụng trên gram dương, gram âm và vi khuẩn nội bào. Không dùng thuốc cho trẻ em nhỏ vì thuốc gắn mạnh vào xương và răng gây chậm phát triển, hỏng răng và biến đổi màu răng.
• Nitro-imidazol: Là các kháng sinh có nguồn gốc tổng hợp hóa học: metronidazole, tinidazole. Thuốc có phổ trên vi khuẩn đơn bào và kỵ khí như Bacteroides, C.difficile, H.Pylori.
• Sulphonamid: Có tác dụng kìm khuẩn, không dùng đơn độc. Thuốc có phổ trên gram âm, gram dương, Actinomyces, Chlamydia, Plasmodium, Toxoplasma.
• Trimethoprime: thường được kết hợp với sulphonamide để điều trị nhiễm khuẩn gram âm và gram dương, trong đó có các vi khuẩn đa kháng như: Acinetobacter, B.Cepacia, Stenotrophomonas maltophilia.
• Polymyxin (Polymyxin B, Colistin): Là kháng sinh được tổng hợp từ Bacillus polymyxa. Sau khi nhóm aminoglycoside ra đời, polymyxin ít được sử dụng do độc tính trên thận cao. Tuy nhiên với tình hình xuất hiện nhiều vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc, polymyxin lại được sử dụng lại để điều trị Acinetobacter spp, Pseudomonas spp.

Nhóm các kháng sinh kháng vi khuẩn lao: rifampicin, isoniazid, pyrazinamide, ethambutol.

3.1 Ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn

• Với vi khuẩn Gram âm:

Nhóm bêta lactam đi vào tế bào thông qua kênh porin ở màng ngoài của tế bào vi khuẩn và gắn với PBP (Penicillin Binding Protein), là một enzyme tham gia vào quá trình nối peptidoglycan để tạo vách vi khuẩn.

• Với vi khuẩn Gram dương:

Vi khuẩn gram dương không có lớp màng ngoài của tế bào, nên bêta-lactam tác động trực tiếp lên PBP. Nhóm Glycopeptide (Vancomycin) gắn với D-alanyl-D-alanine, từ đó ảnh hưởng lên quá trình tổng hợp peptidoglycan.

3.2 Gây ức chế màng bào tương

Màng bào tương có chức năng chính là thẩm thấu chọn lọc các chất. Khi kháng sinh gắn được lên màng làm thay đổi tính thấm chọn lọc của màng khiến cho các thành phần ion bên trong bị thoát ra ngoài và nước từ bên ngoài đi vào, hậu quả là gây chết tế bào.

Ví dụ: Polymyxin B, colistin gắn vào màng tế bào của vi khuẩn gram âm.

3.3 Ức chế sinh tổng hợp Protein

• Tetracycline: gắn lên tiểu đơn vị 30s, ngăn cản tRNA gắn với mRNA-ribosome, là kháng sinh kiềm khuẩn.
• Aminoglycoside: gắn lên tiểu đơn vị 30s, ngăn cản quá trình phiên mã mRNA, đồng thời làm mRNA phiên mã sai, là kháng sinh diệt khuẩn.
• Macrolide, lincosamide: gắn lên tiểu đơn vị 50s, kết thúc quá trình phát triển của chuỗi protein, là kháng sinh kiềm khuẩn.
• Clorpheninramin: gắn lên tiểu đơn vị 50s và ngăn cản quá tình gắn các acid amin tạo chuỗi protein, là kháng sinh kiềm khuẩn.
• Linezolid: gắn với 23S ribosomal RNA của tiểu đơn vị 50s, ngăn cản quá trình tạo phức hợp 70s cần cho tổng hợp protein; là kháng sinh kiềm khuẩn.

3.4 Ức chế sinh tổng hợp Acid Nucleic

• Quinolone: tác động lên enzyme DNA gyrase và topoisomerase IV ảnh hưởng lên quá trình nhân đôi DNA.
• Rifampicin: gắn vào DNA-dependent RNA polymerase, ức chế tổng hượp RNA của tế bào vi khuẩn

3.5 Ức chế sinh tổng hợp folate:

• Sulfonamide: thuốc có cấu trúc gần giống với PABA (para-aminobenzoic), nên cạnh tranh với PABA là chất tham gia vào quá trình chuyển hóa acid folic (là tiền chất để tổng hợp acid nucleic), tác dụng kiềm khuẩn.
• Trimethoprime: ức chế enzyme dihydrofolate reductase, ảnh hưởng lên quá trình tổng hợp acid folic, tác dụng kiềm khuẩn.

Như vậy, mỗi kháng có cơ chế khác nhau, tác động lên quá trình sinh trưởng và phát triển của vi khuẩn. Phối hợp kháng sinh cũng được dựa vào vị trí tác động nhằm gia tăng hiệu quả hiệp đồng của các kháng sinh.

Khi lựa chọn kháng sinh điều trị cho người bệnh, bác sĩ sẽ lựa chọn kháng sinh dựa trên tình trạng nhiễm khuẩn, nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng, vị trí nguồn nhiễm khuẩn, phổ kháng khuẩn của kháng sinh và tính thấm của kháng sinh vào mô nhiễm khuẩn